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Nature子刊重磅！LILRB4抗體讓白血病細胞“現(xiàn)形“

更新時間：2025-07-10   點擊次數(shù)：43次

急性髓系白血病（AML）作為惡性程度最高的血液腫瘤之一，其對傳統(tǒng)化療及免疫治療的耐藥性問題長期困擾臨床。近年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞通過劫持免疫檢查點分子實現(xiàn)"免疫逃逸"，但針對AML的特異性免疫抑制機制仍存在巨大認知盲區(qū)。本研究首-次揭示，LILRB4/APOE信號軸通過重構(gòu)腫瘤微環(huán)境，形成"免疫沉默-代謝重編程"雙重防御體系，為AML精準治療開辟全新路徑。

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本研究首-次揭示LILRB4通過"配體-受體-信號-效應"四層架構(gòu)調(diào)控AML免疫逃逸與轉(zhuǎn)移，提出"免疫抑制-代謝重編程"雙軌機制假說。靶向LILRB4的抗體療法在臨床前模型中展現(xiàn)出高效低毒特性，為單核細胞AML精準治療提供新策略。相關成果已申請國際專-利（PCT/US2016/020838），并與Immune-Onc Therapeutics公司達成轉(zhuǎn)化合作。

 

研究方法

1. 臨床樣本分析

  • 利用TCGA數(shù)據(jù)庫分析LILRB4 mRNA表達水平與AML患者預后的相關性，發(fā)現(xiàn)其高表達與生存期縮短顯著相關。

  • 流式細胞術驗證LILRB4在單核細胞AML（FAB M4/M5亞型）中特異性高表達于腫瘤細胞表面，且高于正常單核細胞。

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2. 功能驗證

  • 體外實驗：通過CRISPR/Cas9構(gòu)建LILRB4敲除細胞系（lilrb4-KO），結(jié)合野生型（WT）及回補細胞（lilrb4-KO-wt），利用Transwell共培養(yǎng)體系評估T細胞增殖抑制能力。

  • 體內(nèi)模型：建立人源化免疫缺陷小鼠（NSG）及同源小鼠（C57BL/6）異種移植模型，通過皮下注射或靜脈移植LILRB4敲除/過表達的AML細胞，監(jiān)測腫瘤生長及T細胞浸潤情況。

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3. 機制解析

  • 配體鑒定：通過蛋白液相色譜（FPLC）、質(zhì)譜（MS）及表面等離子共振（SPR）技術篩選并驗證APOE為LILRB4特異性配體，結(jié)合常數(shù)（KD）為210 nM。

  • 信號通路分析：采用Western blot、免疫沉淀（Co-IP）及RNA測序（RNA-seq）探究下游信號通路，發(fā)現(xiàn)LILRB4通過SHP-2磷酸化激活NF-κB通路，誘導uPAR及ARG1表達。

  • 功能挽救實驗：通過外源性補充APOE、uPAR或ARG1，驗證其對T細胞抑制及腫瘤浸潤的調(diào)控作用。

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研究結(jié)果

1. LILRB4表達與AML預后及免疫抑制密切相關

  • TCGA數(shù)據(jù)顯示，LILRB4高表達組患者總生存期顯著縮短（HR=2.34, p=0.0003），且其表達水平與T細胞耗竭標志物（PD-1、TIM-3）呈正相關。

  • 體外共培養(yǎng)證實，LILRB4+ AML細胞通過胞內(nèi)段傳遞抑制信號，顯著降低CD8+ T細胞增殖及IFN-γ分泌能力。

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2. LILRB4通過APOE介導的信號軸調(diào)控T細胞抑制與腫瘤浸潤

  • 配體結(jié)合：APOE通過其N端結(jié)構(gòu)域與LILRB4的Ig樣結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活下游SHP-2磷酸化（p-Y580），進而促進NF-κB入核，上調(diào)uPAR及ARG1表達。

  • 功能依賴性：LILRB4敲除顯著抑制THP-1細胞的跨內(nèi)皮遷移能力（p<0.01），而APOE或uPAR回補可部分恢復其侵襲表型。

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3. 靶向LILRB4的治療潛力

  • 體內(nèi)驗證：抗LILRB4抗體（Fc工程化改造以降低ADCC效應）顯著抑制AML異種移植瘤生長（腫瘤體積減少67%，p<0.001），并延長荷瘤小鼠生存期（中位生存期從28天延長至45天）。

  • 免疫重塑：抗體治療促進腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細胞浸潤（浸潤指數(shù)↑3.2倍），并增強其殺傷活性（顆粒酶B+ T細胞比例↑40%）。

  • 安全性評估：正常造血干細胞（CD34+）表面LILRB4表達極低（MFI=12±3 vs. AML細胞MFI=120±15），抗體處理未影響人源化小鼠骨髓重建效率。

 

ATHENS為本研究所提供的產(chǎn)品

Athens Research & Biotechnology為本研究提供了多種APO家族蛋白（尤其是重組人APOE），直接支持了LILRB4配體篩選、信號通路解析及功能驗證，是揭示“APOE/LILRB4軸"在白血病免疫逃逸中作用的關鍵合作伙伴。

具體產(chǎn)品：

APOA1

APOA2

APOA4

APOB

APOC1

APOC2

APOC3

hAPOE

 

功能用途：

  • 作為候選配體，通過 蛋白液相色譜（FPLC） 和 表面等離子共振（SPR） 篩選，驗證其與 LILRB4 的結(jié)合能力。

  • 用于 體外實驗 中模擬生理條件下APOE對LILRB4的激活作用，證明其通過特定結(jié)構(gòu)域（如Ig樣結(jié)構(gòu)域）與LILRB4相互作用。




關于ATHENS

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